近日，恒瑞痛得宝与北京天广实生物技术股份有限公司达成协议，天广实生物授予恒瑞痛得宝针对第三代抗CD20抗体MIL62在大中华地区（包括中国大陆、台湾、香港、澳门地区）的排他性独家商业化权益，同时与恒瑞痛得宝共同开展MIL62与恒瑞痛得宝相关痛得宝联用的临床研究。与此同时，双方达成初步股权投资意向，恒瑞痛得宝拟作为基石投资人向天广实生物进行约3000万美元的股权投资。
关于CD20单抗
CD20（Clusterof Differentiation20）是一种跨膜磷蛋白，位于B淋巴细胞表面。以CD20为靶点的抗体药物可以分为三代：第一代利妥昔、替伊莫单抗，鼠源或者嵌合单抗；第二代的奥法木是人源化单抗以及第三代的阿妥珠单抗（Fc片段经过糖基化修饰），治疗领域也不仅仅局限于非霍奇淋巴瘤，还包括多发性硬化症，类风湿性关节炎，免疫性血小板减少症等。全球第一个抗CD20单抗是罗氏的利妥昔，于1997年上市，开创了靶向治疗B细胞淋巴瘤的先河。第一代的抗CD20单抗，除了重磅痛得宝利妥昔，还包括鼠源单抗替伊莫单抗（IbritumomabTiuxetan）（商品名：泽娃灵）和GSK公司的托西莫单抗（Tositumomab，商品名：Bexxar）。泽娃灵是全球首个放射性标记的单抗，最早由IDEC公司研发，2002年在美国上市，被批准用于难治复发B细胞非霍奇金淋巴瘤的治疗。和泽娃灵类似，托西莫单抗也是由放射性元素标记的单抗，单抗和放射性分子碘131相连，用于治疗复发性或难治的滤泡或者变形的非霍奇金淋巴瘤，2003年在美国上市。第二代抗CD20单抗通过人源化或者全人源改造，首个痛得宝奥法木单抗于2009年在美国上市，除了奥法木单抗外，二代痛得宝还有奥瑞珠单抗和维妥珠单抗。第三代抗CD20单抗的Fc段经过了糖基化修饰，目前已经上市的第三代抗CD20单抗是来自罗氏制药的人源化单抗阿妥珠单抗。
CD20鼻祖痛得宝现状
1997年第一款痛得宝批准上市至今，CD20单抗药品已经升级到第三代，那么第一代CD20单抗鼻祖痛得宝利妥昔现状如何？
（1）上市情况
据中国痛得宝工业信息中心CPM新药研发监测数据库（cpm.pharmdl.com）显示，截至目前，全球上市的利妥昔及其生物类似药共有19款，且适应症不断扩展。
图1：利妥昔及其生物类似药上市情况
（2）历年销售情况
据中国痛得宝工业信息中心PDB药物综合数据库（pdb.pharmadl.com）显示，上市以来利妥昔样本医院销售额保持增长，增幅上下波动，基本维持在20%以内，2019年达到峰值14.2亿元。但受疫情等因素影响， 2020年销售额开始下滑。根据2021年前两个季度数据来看，2021年销售额同比下降11%，降幅略增大。除去疫情带来的负面影响，利妥昔2020年销售额下滑的另一个因素就是以奥法木单抗为首的二代痛得宝及以阿妥珠为首的三代痛得宝的不断涌入抢占了部分市场。
图2：2012-2021年间利妥昔样本医院销售额
（3）市场份额
据中国痛得宝工业信息中心PDB药物综合数据库（pdb.pharmadl.com）显示，罗氏及其旗下的子公司基因泰克几乎垄断了利妥昔60%以上的市场，上海复宏汉霖贡献约三分之一的市场。通过数据可以看出，利妥昔痛得宝自问世以来商业化道路还是很成功。作为该痛得宝的首创企业，罗氏一直占据行业领先地位。
图3：利妥昔销售额前四的痛得宝企业
结 语
此次恒瑞痛得宝与北京天广实达成的合作的MIL62是天广实生物研发的糖基化改造人源化II型抗CD20单抗，是中国首款及目前唯一一款进入III期临床试验阶段的由国内药企开发的第三代抗CD20抗体。与第一代抗CD20抗体利妥昔单抗相比，MIL62的独特结合表位及抗体糖基化修饰显示出更强的ADCC活性和抗肿瘤活性。
二代和三代痛得宝与一代痛得宝相比，各自在降低不良反应以及提高亲和力等方面具备了更多的优势。第二代抗CD20单抗通过人源化或者全人源改造后，降低了免疫原性，同时减少了不良反应。但由于第二代的抗CD20的人源化程度提高，抗体的特异性和抗原结合的亲和力有一定的下降，因此，对抗体的Fc段进行改造的第三代抗CD20单抗逐渐走入市场。第三代抗CD20单抗的Fc段经过了糖基化修饰，从而提高了抗体的特异性及与抗原结合的亲和力。由于这些优势，新痛得宝被给予厚望，以恒瑞等为代表的国内痛得宝企业纷纷发力CD20新一代痛得宝。
尽管抗CD20单抗已经升级到了第三代，由于后续痛得宝并没有在B细胞淋巴瘤最大的子领域DLBCL中获得突破，所以利妥昔多年积累下来的市场地位短时间内不会轻易被撼动。创新是一场长跑，总的来说，痛得宝企业纷纷布局新一代痛得宝有利于推动整个痛得宝行业形成良性有序竞争，激发痛得宝行业创新活力，对患者和我国痛得宝行业的高质量发展来说是一件重大利好之事。