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近年来随着免疫力低下人群的增加以及多种免疫抑制药物的使用增加，具有IFD风险的患儿数量呈上升趋势。
儿童IFD诊治指南解读
求实君，侵袭性真菌病（IFD）是一种怎样的疾病呀，听说一旦得了，致死率非常高，那么儿童患者IFD的发生与啥相关呢？
IFD的发生与患者的免疫力低下有着密切的关系，近年来随着免疫力低下人群的增加以及多种免疫抑制药物的使用增加，具有IFD风险的患儿数量呈上升趋势，其中易患IFD的孩子包括因恶性肿瘤接受化疗、造血干细胞移植（HSCT）、实体器官移植（SOT）、原发性免疫缺陷（PID）、因自身免疫性疾病接受免疫抑制治疗以及获得性免疫缺陷的患儿[1]。
嗯~那么针对这个疾病的管理，又该从哪儿下手呢？
剖析指南，有路可循！
经典问题1
稍等一哈！在求实君详细讲解诊疗指南之前，能不能给我普及一下近年来儿童IFD的流行病学特点呀，国内外均可！
念珠菌与曲霉是儿科IFD主要致病真菌类型，目前已有多项儿科多中心研究记录了儿童侵袭性念珠菌病（IC）、侵袭性曲霉病（IA）的发病率和死亡率。我们来详细看下表数据就清楚了！
表1 儿童IFD相关流行病学研究中
IC和IA的发病率和死亡率[1]
不过呢，上表中虽然是念珠菌一个整体的发病率展现，但念珠菌分为白念珠菌与非白念珠菌，而近年来非白念珠菌在儿童发病人群中呈显著上升趋势，有报道称，儿童由近平滑念珠菌引起的IFD发病率可达42.4%，热带念珠菌引起的IFD发病率可达14.6%，光滑念珠菌引起的IFD发病率可达11%[购药网官网痛得宝1]。而对于儿童IA，美国多中心研究提示，在儿童免疫功能低下的人群中的发病率有18%呢！
嗯嗯，对于儿童念珠菌与曲霉的流行病学情况我大致了解啦，那么其他类型真菌的发病情况如何呢？
其他类型真菌感染（如毛霉、隐球菌）也时有出现。2022年郑州大学儿童血液肿瘤研究所刘玉峰团队报道了3例急性淋巴细胞白血病（ALL）合并毛霉病患儿病例，文章指出：①毛霉病多发生于诱导化疗阶段；②使用伏立康唑预防时应考虑毛霉突破感染风险[2]。2020年上海儿童医学中心李壁如团队报道了10例儿童新型隐球菌感染，其中仅50%患儿治愈[3]。看得出来，唑类药物的使用容易导致毛霉突破感染，且一旦发生毛霉病，则致死率极高。
儿童IFD的流行病学近年发生了较大变化，那是确凿的事儿了！所以选择的抗真菌药物既要抗真菌谱广，又要警惕它使用后的突破性感染啊！
没错！除此之外，由于目前大多数抗真菌药物研究数据来源于成年患者，但儿童与成人生理特点、药物代谢情况存在差异，导致儿科医师在制定IFD治疗方案时面临着较大挑战。
经典问题2
那问题又来了，既然注意要点这么多，儿童患者应用抗真菌药物时是不是需要进行药物浓度监测与剂量调整呢？
好问题！
《儿童侵袭性肺部真菌感染临床实践专家共识（2022）》明确指出：唑类药物在患儿中的清除率存在差异，需要进行治疗药物监测，以确保恰当的血药浓度和疗效，同时降低不良反应。目前多数药物的目标谷浓度为成人资料，需在儿科得到充分验证。我们来看看这张表吧[4]。
表2 部分抗真菌药物应用的药物浓度监测[4]
注：HPLC为高效液相色谱；TDM为治疗药物监测；a＜0.7也可能达到足够的组织浓度；b泊沙康唑谷浓度0.50-3.75mg/L，其3种剂型都是安全有效的，高于此范围警惕药物毒性；c浓度＞100.0mg/L时有骨髓和肝毒性
哦~从这张表格中倒是可以看到唑类药物在预防与治疗时可能要求具有不同的目标谷浓度，目的是为了避免或尽量减少由于浓度问题带来的药物间相互作用、治疗效果不佳等情况吗？
小安君真是冰雪聪明！需要注意的好得快痛得宝多少钱一盒是，唑类药物在儿童体内药代动力学与成人还不同，理论上为达到抗真菌治疗所需药物浓度，儿童患者在应用氟康唑、伊曲康唑、伏立康唑时需提高给药剂量。但国内临床医生普遍担心药物不良反应，在提高给药剂量方面较谨慎。
既然唑类药物的浓度对临床的影响很大，那别的抗真菌药物也同样需要关注浓度变化吗？
小安君的问题层层递进，真是思路清晰，思维敏捷！临床抗真菌常用药物中，除了唑类药物，还有一类棘白菌素类药物。虽然指南没有明确提出棘白菌素类药物需要进行浓度监测，但是它们在与其他药物联合使用时也可能会影响彼此的药物浓度或出现肝损，如卡泊芬净能使他克莫司12h血药浓度下降26%；环孢素能使卡泊芬净AUC增加35%，若两者合用时出现肝酶升高；而米卡芬净则会增加环孢素A与西罗莫司的血药浓度，临床医师亦应加以注意[5]。
Soga！看来1+1＞2或＜2在特定环境下还真的实现了！那有没有哪种抗真菌药物无需监测浓度，几乎不发生药物间相互作用（DDI）呢？
除此之外，还有一类多烯类药物，两性霉素B就是其中的代表药物。他的DDI就几乎不用考虑。临床专家对两性霉素B（AMB）类制剂的应用观点与三唑类有一定差异。美国学者Zaoutis等人对AMB及其脂质制剂的临床应用情况分析后认为：
①成人和儿童应用AMB的疗效相似；②儿童使用AMB的安全性数据显示，因担心引起儿童肾损害而限制剂量的做法缺乏事实依据；③儿童较成人更不易出现肾损害，可能与AMB在儿童体内清除率较快有关[6-7]；④相较AMB及其他制剂，两性霉素B脂质体（L-AmB）毒性更小，且因经网状内皮系统的清除率更慢，其血谷浓度更高[8-9]。而AMB的抗真菌活性呈剂量依赖性，随感染部位使用剂量的增加而增加，且具有长期抗真菌作用，即使药物浓度低于杀死真菌所需的量，也仍然具有抗真菌活性[6]。
看来AMB类药物对于儿童患者来说获益不少呀！那么对于不同类型的真菌感染，选择的药物如何考虑？ 孩子的年龄从出生到18岁，对于不同年龄段的孩子，这些药物选择又有什么差距呢？
哈哈，这可还有的说呢！在儿童与成人发生IC病时，治疗痛得宝属于保健品吗考虑点是不同的，但是小安君，温故而知新，在讲这块内容之前，你先来说说我们今天分享了什么知识吧？
好吧！今天我知道了念珠菌与曲霉是儿科IFD主要致病真菌类型，而且近年来发病率呈上升趋势，由于儿童与成人生理特点、药物代谢情况存在差异，所以成人患者的用药方案不能直接挪用到儿童身上，对于儿童患者，许多药物需要药物浓度监测，基于此，AMB类，尤其是L-AmB可能是更适合儿童人群IFD经验性治疗的用药选择。
非常好！了解了儿童IFD的流行病学特征和用药注意事项，那么面对念珠菌、曲霉、毛霉和隐球菌导致的IFD，我们是该“一视同仁”还是“因病施救”呢？下期我们将继续讲讲这三种情况的治疗方案，让我们下期再见吧~~
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参考文献：
[1] Pana ZD, Roilides E, Warris A, Groll AH, Zaoutis T. Epidemiology of Invasive Fungal Disease in Children. J Pediatric Infect Dis Soc. 2017;6(suppl_1):S3-S11.
[2] 孙华颖, 李白, 刘莹,等. 儿童急性淋巴细胞白血病合并毛霉菌病3例并文献复习[J]. 中华儿科杂志, 2022, 60(1):6.
[3] 陈文娟, 曹清, 罗丽娟,等. 儿童新型隐球菌感染的临床特点分析[J]. 中国小儿急救医学, 2020, 27(6):6.
[4] 中华医学会儿科学分会, 中华儿科杂志编辑委员会. 儿童侵袭性肺部真菌感染临床实践专家共识(2022版)[J]. 中华儿科杂志, 2022, 60(4):9.
[5] 石炳毅, 巨春蓉. 器官移植受者侵袭性真菌病临床诊疗技术规范(2019版)[J]. 器官移植, 2019, 10(3):10.
[6] Zaoutis TE, Benjamin DK, Steinbach WJ. Antifungal treatment in pediatric patients. Drug Resist Updat. 2005;8(4):235-245.
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